Действие фантастического мультсериала «Лига справедливости против Смертоносной пятерки», основанного на комиксах DC, начинается в тот момент, когда главные герои мира приходят к выводу, что совместная работа дает куда больше результативности, чем попытки спасти человечество по одиночке. И тогда появляется команда, состоящая из супергероев и главных защитников мира. Они создают базу и учатся сотрудничать вместе, используя свои способности и умения для общей цели.
Когда все это видят суперзлодеи, то они решают создают свою собственную команду. Вскоре появляется «Смертоносная пятерка». В нее входят Мано, Тарок, Бладспорт, Изумрудная Императрица и Ньюен Чун Ти. Вместе они бросают вызов «Лиге справедливости». Между ними завязывается жестокое и длительное противостояние. Команда супергероев готова практически ко всему, однако злодеи вынашивают план, который, как им кажется, поможет разрушить своих врагов.